"Η Πρώτη Κυρία" αφηγείται την ιστορία της Παλόμα, μιας όμορφης και ταπεινής νεαρής γυναίκας από την επαρχία, με τεράστιες φιλοδοξίες και ένα ξεκάθαρο όνειρο: να γίνει η Πρώτη Κυρία της Κολομβίας, όποιο κι αν είναι το τίμημα. Αποφασισμένη να ξεφύγει από τη φτώχεια και την ανωνυμία, η Παλόμα είναι διατεθειμένη να πάρει δύσκολες αποφάσεις και να κάνει θυσίες που θα καθορίσουν τη ζωή της. Στην πορεία της, όμως, έρχεται αντιμέτωπη με τον έρωτα.
Γνωρίζει τον Μαριάνο, έναν γοητευτικό και ταλαντούχο σκηνοθέτη θεάτρου, και ανάμεσά τους γεννιέται ένα βαθύ και ειλικρινές συναίσθημα. Ο έρωτας αυτός γίνεται το μεγαλύτερο εμπόδιο στα σχέδιά της, καθώς η Παλόμα καλείται να επιλέξει ανάμεσα στην καρδιά της και στο όνειρο που την οδηγεί από παιδί. Για να πλησιάσει τον στόχο της, η Παλόμα εισχωρεί στον κόσμο της πολιτικής και καταφέρνει να κερδίσει την εμπιστοσύνη του Λεονάρντο Σανταντέρ, ενός ανερχόμενου και φιλόδοξου πολιτικού με βλέψεις για την προεδρία.
Το πιο δύσκολο, όμως, δεν είναι να κερδίσει εκείνον, αλλά τη σύζυγό του, μια γυναίκα που, χωρίς να το γνωρίζει, ανοίγει το σπίτι και τη ζωή της σε εκείνη που θα αλλάξει για πάντα την οικογένειά της. Καθώς η Παλόμα ανεβαίνει κοινωνικά και πολιτικά, το παρελθόν της απειλεί να επιστρέψει και να τη στοιχειώσει. Μυστικά, ενοχές και προσωπικές συγκρούσεις δοκιμάζουν τα όριά της και θέτουν το ερώτημα μέχρι πού μπορεί να φτάσει για να πετύχει τον σκοπό της.
Η σειρά εξερευνά τη σύγκρουση ανάμεσα στη φιλοδοξία και τον έρωτα, την εξουσία και την ηθική, δείχνοντας πώς ένα όνειρο μπορεί να μετατραπεί σε εμμονή και να αλλάξει τις ζωές όλων όσοι βρίσκονται στο πέρασμά του.
